全文如下：

一、概述

（一）前言

近年來(lái)，隨著細(xì)胞和基因治療相關(guān)科學(xué)理論、技術(shù)手段、臨床醫(yī)療實(shí)踐的不斷進(jìn)展，以及監(jiān)管政策的逐漸完善，細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的臨床研發(fā)獲得蓬勃快速發(fā)展。目前，在全球范圍內(nèi)已有多款、多種類型的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品獲批上市，國(guó)內(nèi)也有治療惡性血液腫瘤的 CAR-T 產(chǎn)品上市，多款治療不同適應(yīng)癥的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品進(jìn)入上市申報(bào)階段或關(guān)鍵/確證性臨床研究階段，還有更多的各種類型的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品正處于臨床試驗(yàn)階段或計(jì)劃申請(qǐng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)階段。隨之而來(lái)，此類產(chǎn)品的臨床相關(guān)溝通交流也與日俱增。

細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品不同于傳統(tǒng)小分子或生物大分藥物，產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和制備工藝可能涉及細(xì)胞的采集、體外培養(yǎng)擴(kuò)增、分離純化、活化，或載體選擇、基因修飾、基因編輯等復(fù)雜操作，且常隨著相關(guān)研究理論和技術(shù)的發(fā)展而進(jìn)行迭代和更新。

細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品自身的個(gè)性化和特殊性決定了其作用機(jī)制、在體內(nèi)的代謝情況、治療效果及其不良反應(yīng)具有其各自不同的特點(diǎn)。細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品設(shè)計(jì)和制備的復(fù)雜性，以及新技術(shù)的應(yīng)用，一定程度上拓寬了治療新思路，提供了新的治療策略，但也可能增加潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)等。為了探索此類產(chǎn)品的最優(yōu)開發(fā)路徑，并對(duì)已知和潛在風(fēng)險(xiǎn)做出充分評(píng)估和管理，有必要根據(jù)不同的產(chǎn)品特點(diǎn)制定各自的臨床研發(fā)計(jì)劃、臨床試驗(yàn)方案以及風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃等。上述臨床研究關(guān)鍵性因素的設(shè)計(jì)和實(shí)施由于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品自身的特點(diǎn)而具有一定的特殊性，申請(qǐng)人在開展臨床試驗(yàn)前以及臨床試驗(yàn)期間都需關(guān)注產(chǎn)品特征、臨床定位、適用人群、給藥方案、試驗(yàn)設(shè)計(jì)等臨床研究的關(guān)鍵因素。本指導(dǎo)原則主要是針對(duì)上述因素以及在不同階段溝通交流中關(guān)注內(nèi)容的一般考慮。對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)需要遵從的一般原則以及與其他指導(dǎo)原則的重復(fù)內(nèi)容在本指導(dǎo)原則中不再贅述。

（二）目的和適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于按照《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》等藥品管理相關(guān)法律法規(guī)等進(jìn)行研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的具備細(xì)胞和基因治療屬性的產(chǎn)品。本指導(dǎo)原則涉及的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品主要包括人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品、免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品等。

本指導(dǎo)原則旨在為細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品臨床研發(fā)過(guò)程中溝通交流的資料準(zhǔn)備和臨床研發(fā)要素考慮等提供建議，以期提高溝通交流效率，助力細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的臨床研發(fā)能順利推進(jìn)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品臨床方面溝通交流相關(guān)技術(shù)問(wèn)題的建議和推薦，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)知。隨著細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品研發(fā)的深入和經(jīng)驗(yàn)積累，以及政策的更新，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。建議申請(qǐng)人及時(shí)與藥審中心就細(xì)胞和基因治療臨床研究的具體設(shè)計(jì)和細(xì)節(jié)進(jìn)行溝通。

二、溝通交流的關(guān)注內(nèi)容

（一） 主要研發(fā)節(jié)點(diǎn)溝通交流的目的

1. 臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前溝通交流

首次臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前，申請(qǐng)人原則上應(yīng)當(dāng)向藥審中心提出溝通交流申請(qǐng)，以解決首次遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前的重大技術(shù)問(wèn)題，并在確保受試者安全的基礎(chǔ)上，確定臨床試驗(yàn)申請(qǐng)資料的完整性、實(shí)施臨床試驗(yàn)的可行性。

2. 關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前溝通交流

關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)前的溝通交流，主要探討現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)是否充分支持?jǐn)M開展的關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)，并對(duì)關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)方案等進(jìn)行討論。申請(qǐng)人還可針對(duì)申報(bào)上市計(jì)劃/策略進(jìn)行初步介紹。

3. 上市許可申請(qǐng)前溝通交流

根據(jù)《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》相關(guān)規(guī)定，治療用生物制品上市許可申請(qǐng)前，申請(qǐng)人原則上應(yīng)向藥審中心提出溝通交流申請(qǐng)。附條件批準(zhǔn)和/或適用優(yōu)先審評(píng)審批程序的，應(yīng)與藥審中心溝通交流確認(rèn)后，方可向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局遞交藥品上市許可申請(qǐng)。主要探討現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)是否滿足藥品上市許可的技術(shù)要求。

（二）溝通交流的重點(diǎn)項(xiàng)目

1. 立題依據(jù)

一般需包括：產(chǎn)品的設(shè)計(jì)原理、治療的作用機(jī)制、目標(biāo)適應(yīng)癥概述，本品在目標(biāo)適應(yīng)癥中的潛在臨床優(yōu)勢(shì)和臨床定位。立題依據(jù)的分析和闡述一般在提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前的溝通交流時(shí)提交，并在產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中對(duì)產(chǎn)品臨床定位和臨床優(yōu)勢(shì)等不斷進(jìn)行完善。

1.1  產(chǎn)品的設(shè)計(jì)原理和治療的作用機(jī)制

由于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品制備、生產(chǎn)和治療方式等多涉及新原理、新技術(shù)，且目前此類產(chǎn)品基本都屬于創(chuàng)新藥，不同類型產(chǎn)品之間治療原理差異很大，同類產(chǎn)品之間也存在差異，對(duì)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)原理和治療的作用機(jī)制進(jìn)行詳盡的說(shuō)明有利于解釋其治療特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)等。申請(qǐng)人在提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前的溝通交流時(shí)，首先需要對(duì)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)原理、治療的作用機(jī)制做出較為詳盡的介紹和說(shuō)明，提交相應(yīng)的非臨床研究結(jié)果，確保該產(chǎn)品在設(shè)計(jì)、制備等方面可為將來(lái)的臨床試驗(yàn)提供具有較為可靠的安全性和有效性基礎(chǔ)。

1.2 目標(biāo)適應(yīng)癥概述及產(chǎn)品在目標(biāo)適應(yīng)癥中的潛在臨床優(yōu)勢(shì)和臨床定位

立題依據(jù)的闡述還需要在充分了解目標(biāo)適應(yīng)癥的基礎(chǔ)上，對(duì)所申請(qǐng)適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療手段進(jìn)行總結(jié)，明確臨床需求，并通過(guò)對(duì)比同類產(chǎn)品的臨床研發(fā)或臨床使用相關(guān)進(jìn)展，提出本品的治療特點(diǎn)和潛在優(yōu)勢(shì)，確定產(chǎn)品的臨床定位。

目標(biāo)適應(yīng)癥的概述可包括，但不限于：疾病的定義、發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)概況（例如：地區(qū)分布、時(shí)間分布、人群分布）；疾病的分型/分期、常用的診斷和療效評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)和方法、現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療手段及尚未滿足的臨床需求等。

在提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前的溝通交流時(shí)，還建議對(duì)同類產(chǎn)品的研究應(yīng)用發(fā)展進(jìn)行概括總結(jié)，在對(duì)現(xiàn)有治療和同類產(chǎn)品了解的基礎(chǔ)上，對(duì)比分析產(chǎn)品的特點(diǎn)和潛在優(yōu)勢(shì)，初步確定臨床定位。隨著產(chǎn)品臨床研究的開展，通過(guò)對(duì)研究人群進(jìn)行亞組分析和敏感性分析等，可能收集到更多關(guān)于目標(biāo)人群用藥安全性和有效性信息，申請(qǐng)人可在關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前溝通交流中討論關(guān)于細(xì)化適應(yīng)癥人群相關(guān)問(wèn)題。

2. 臨床研發(fā)計(jì)劃和臨床試驗(yàn)方案

鼓勵(lì)申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前溝通交流時(shí)提交較為完整的臨床研發(fā)計(jì)劃和臨床試驗(yàn)方案，有助于增進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)申請(qǐng)人提出的針對(duì)臨床研發(fā)計(jì)劃和臨床試驗(yàn)方案相關(guān)具體問(wèn)題的理解，從而促進(jìn)充分溝通。在關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前溝通交流時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)已完成臨床試驗(yàn)的分析數(shù)據(jù)，科學(xué)設(shè)計(jì)擬開展的關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)方案，并提交詳盡、可行的方案。

2.1  基本內(nèi)容

臨床研發(fā)計(jì)劃通常需基于非臨床研究結(jié)果和參考同類產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展而制定。可包括，但不限于：產(chǎn)品概述、總體研發(fā)計(jì)劃（至少需包括擬定適應(yīng)癥、臨床前評(píng)估、臨床評(píng)估（如適用）、研發(fā)策略、臨床研發(fā)路徑、擬開展各階段研究設(shè)計(jì)及方案概要、項(xiàng)目時(shí)間表）等內(nèi)容。臨床試驗(yàn)方案需設(shè)計(jì)科學(xué)、內(nèi)容完整、并具有可行性。至少包括試驗(yàn)題目（方案編號(hào)、版本號(hào)、版本日期）、研究目的、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)人群（入、排標(biāo)準(zhǔn)）、給藥設(shè)計(jì)、樣本量、試驗(yàn)終點(diǎn)、試驗(yàn)流程等重要內(nèi)容。

2.2  臨床試驗(yàn)方案的關(guān)鍵因素

臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)需與產(chǎn)品的立題及其臨床定位相統(tǒng)一，例如：試驗(yàn)人群的選擇和試驗(yàn)的設(shè)計(jì)需滿足達(dá)到研究目的的要求，研究終點(diǎn)指標(biāo)的選擇能體現(xiàn)試驗(yàn)人群的臨床需求和產(chǎn)品的特點(diǎn)和/或優(yōu)勢(shì)。一般在早期探索性臨床試驗(yàn)中采用的主要研究終點(diǎn)是探索產(chǎn)品安全性，考慮到有些類型的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品安全性風(fēng)險(xiǎn)尚未明確，特別是基因編輯的細(xì)胞和基因編輯產(chǎn)品，因此，在臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前溝通交流時(shí)，建議申請(qǐng)人關(guān)注臨床試驗(yàn)方案中安全性觀察指標(biāo)以及劑量探索時(shí)的劑量限制性毒性（dose limiting toxicity，DLT）定義等問(wèn)題。DLT 定義建議從產(chǎn)品自身設(shè)計(jì)出發(fā)，綜合考慮產(chǎn)品特點(diǎn)，科學(xué)制定，不要照搬照抄其他品種。

鑒于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的作用機(jī)制不同于傳統(tǒng)治療，主要是對(duì)病因治療，因此在對(duì)此類產(chǎn)品的有效性評(píng)價(jià)時(shí)，需注意有效性終點(diǎn)指標(biāo)需同時(shí)體現(xiàn)臨床獲益和對(duì)因治療的臨床優(yōu)勢(shì)。建議在早期探索性臨床試驗(yàn)中對(duì)有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行充分探索，為后期臨床試驗(yàn)選擇合適的有效性終點(diǎn)提供依據(jù)。

申請(qǐng)人需根據(jù)產(chǎn)品的臨床定位，選擇合適的試驗(yàn)人群和試驗(yàn)設(shè)計(jì)。例如：當(dāng)產(chǎn)品的臨床定位是解決腫瘤復(fù)發(fā)后缺乏有效治療手段，一般入組經(jīng)充分標(biāo)準(zhǔn)治療后的晚期末線腫瘤患者，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可考慮選擇使用單臂/隨機(jī)對(duì)照；如果擬入組試驗(yàn)人群有標(biāo)準(zhǔn)治療，則可根據(jù)現(xiàn)有診療指南明確既往治療情況，或參考相同適應(yīng)癥的最近批準(zhǔn)上市藥物的臨床試驗(yàn)，制定入排標(biāo)準(zhǔn)，并且采用與標(biāo)準(zhǔn)治療平行對(duì)照的隨機(jī)、盲法（如可行）試驗(yàn)。

在制定臨床試驗(yàn)方案的入排標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需注意對(duì)于有些預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)較高和/或未知風(fēng)險(xiǎn)較多的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品，更要明確具體的指標(biāo)，例如：根據(jù)適應(yīng)癥的診療現(xiàn)狀明確既往治療的線數(shù)，以及每線治療經(jīng)充分治療的含義等。目前對(duì)某種治療“充分治療”的定義，一般需包括足夠（完整）的治療周期，或無(wú)法完成完整治療周期的原因，例如：患者對(duì)治療產(chǎn)生的毒性反應(yīng)“不耐受”，且該“不耐受”的判斷需有客觀指標(biāo)的支持。

給藥方案主要包括給藥途徑、給藥劑量、給藥間隔、給藥次數(shù)和給藥周期等。細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品由于其產(chǎn)品類型的特殊性，非臨床研究可能為給藥方案提供的參考有一定的局限性，申請(qǐng)人可在非臨床研究的基礎(chǔ)上，參考同類產(chǎn)品已完成的臨床研究，審慎科學(xué)地制定給藥方案。

關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前溝通交流時(shí)提交的臨床試驗(yàn)方案，需在探索性臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步明確擬確證的適應(yīng)癥人群特征、細(xì)化關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)、選擇合適的給藥方案、明確或根據(jù)需要調(diào)整主要和次要療效終點(diǎn)、安全性信息的關(guān)注點(diǎn)、并根據(jù)研究目的明確統(tǒng)計(jì)假設(shè)等內(nèi)容。

在此階段，申請(qǐng)人不僅需關(guān)注有效性終點(diǎn)指標(biāo)的選擇，還需明確有效性評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)以及對(duì)評(píng)價(jià)者的要求，根據(jù)不同疾病療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的要求，在方案中明確有效性評(píng)價(jià)的時(shí)間點(diǎn)以及對(duì)有效性評(píng)價(jià)確認(rèn)的相關(guān)要求（如適用）。

為進(jìn)一步明確臨床定位，在關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)方案中，申請(qǐng)人需審慎考慮并選擇合適的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。如果開展隨機(jī)、盲法、對(duì)照試驗(yàn)，需重點(diǎn)考慮對(duì)照藥的選擇以及統(tǒng)計(jì)假設(shè)的設(shè)定，對(duì)照藥的選擇需符合產(chǎn)品的擬定臨床定位和適應(yīng)癥當(dāng)前的診療現(xiàn)狀。在一些新型細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的臨床研發(fā)過(guò)程中，由于產(chǎn)品可能存在較高的安全性風(fēng)險(xiǎn)，如果在關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)時(shí)選擇單臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)，為了保證這些細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的單臂試驗(yàn)?zāi)軌蛱峁┥鲜兴璧陌踩院陀行詳?shù)據(jù)，申請(qǐng)人需在關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)方案中提供針對(duì)療效評(píng)估的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)并明確試驗(yàn)所需病例數(shù)。單臂試驗(yàn)中的有效性界值設(shè)定需有足夠的依據(jù)；試驗(yàn)所需病例數(shù)在滿足統(tǒng)計(jì)假設(shè)計(jì)算值的基礎(chǔ)上，還需考慮有足夠的病例完成安全性風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。

3.  風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃

風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃一般需包括藥物警戒活動(dòng)計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)控制措施。申請(qǐng)人應(yīng)在遵守我國(guó)藥品管理的法律法規(guī)等的同時(shí)，參考 ICH 和我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則完成產(chǎn)品的藥物警戒活動(dòng)計(jì)劃。由于批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)前，產(chǎn)品可能尚無(wú)臨床應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)，申請(qǐng)人更需充分分析已完成的非臨床研究數(shù)據(jù)，并參考同類產(chǎn)品已發(fā)現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)，基于產(chǎn)品特性，形成較為詳實(shí)的藥物安全性概述和風(fēng)險(xiǎn)管理措施。在臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前溝通交流階段，還需注意完善對(duì)臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的修訂機(jī)制，以便在獲得臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)能及時(shí)、有效的完善臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。在關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前溝通交流和上市申請(qǐng)前溝通交流時(shí)，申請(qǐng)人需提交根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果完善的臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃和/或基于臨床試驗(yàn)安全性總結(jié)制定的上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃是動(dòng)態(tài)完善的過(guò)程，隨著臨床研發(fā)的推進(jìn)，安全性概貌逐漸清晰。

4. 已完成臨床試驗(yàn)的總結(jié)

在關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)前和上市許可申請(qǐng)前的溝通交流時(shí)，申請(qǐng)人至少需提交已完成臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)前的溝通交流時(shí)，申請(qǐng)人需對(duì)已完成的臨床試驗(yàn)進(jìn)行簡(jiǎn)要總結(jié)，并分析該階段臨床試驗(yàn)的結(jié)果是否達(dá)到整體研發(fā)計(jì)劃中擬定的目標(biāo)，并對(duì)產(chǎn)品的獲益-風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行初步評(píng)估，分析并闡述現(xiàn)有數(shù)據(jù)是否以及如何支持開展關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)?？赏ㄟ^(guò)總結(jié)分析已完成臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，對(duì)前期試驗(yàn)方案中給藥方案的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估，以得出劑量-安全及劑量-效應(yīng)關(guān)系信息。申請(qǐng)人還可對(duì)前期臨床試驗(yàn)中受試者的人群特征（例如：年齡、性別、職業(yè)、種族或民族、行為特征、婚姻狀況等）及其安全性和/或有效性進(jìn)行分析，以總結(jié)出接受治療后獲益-風(fēng)險(xiǎn)比較高的人群。此類分析將為進(jìn)一步確認(rèn)產(chǎn)品的最佳給藥方案以及適應(yīng)癥人群提供參考。另外，在對(duì)前期臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)的過(guò)程中，申請(qǐng)人可關(guān)注前期初步設(shè)計(jì)的療效評(píng)估指標(biāo)是否能體現(xiàn)患者的臨床獲益，以及受試者接受治療后在哪些療效評(píng)估指標(biāo)中的獲益較為顯著。

上市許可申請(qǐng)前的溝通交流時(shí)，申請(qǐng)人需盡可能提交關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)完整的臨床試驗(yàn)報(bào)告，以及臨床試驗(yàn)方案及其修訂歷史、修訂原因；統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃等，并關(guān)注關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)的執(zhí)行情況是否符合關(guān)鍵/確證性試驗(yàn)前溝通交流達(dá)成的共識(shí)，重點(diǎn)關(guān)注包括，但不限于：入選人群是否與關(guān)鍵/確證性試驗(yàn)前溝通交流時(shí)的共識(shí)一致，特別是疾病類型、既往治療情況等方面；實(shí)際篩選和入組的受試者符合入排標(biāo)準(zhǔn)的詳情；受試者篩選失敗或出組詳情，需提供詳細(xì)信息以防止出現(xiàn)挑選受試者的情況；統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的設(shè)置是否合理，有效性和安全性數(shù)據(jù)集病例數(shù)是否達(dá)到關(guān)鍵性試驗(yàn)前溝通交流時(shí)的共識(shí)數(shù)量；計(jì)入有效性和安全性數(shù)據(jù)集的受試者是否完成有效性和安全性終點(diǎn)的評(píng)估；療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的合理性，以及與關(guān)鍵/確證性試驗(yàn)前溝通交流的差異；敏感性分析是否充分合理；安全性數(shù)據(jù)的收集和總結(jié)是否合理合規(guī)；對(duì) SAE、重點(diǎn)關(guān)注的不良事件、死亡事件等進(jìn)行充分的分析說(shuō)明；對(duì)新發(fā)現(xiàn)安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析說(shuō)明等。

5. 其他

在提出細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品臨床相關(guān)溝通交流申請(qǐng)時(shí)，由于產(chǎn)品特殊性，其藥學(xué)和非臨床研究數(shù)據(jù)可能涉及產(chǎn)品安全性、臨床安全性風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)控制等方面內(nèi)容，也需提供相關(guān)資料。在關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)前溝通交流時(shí)，申請(qǐng)人可簡(jiǎn)要介紹產(chǎn)品的上市申報(bào)計(jì)劃/策略。根據(jù)不同的申報(bào)計(jì)劃/策略，關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵因素設(shè)計(jì)可能不同。例如：擬申請(qǐng)完全批準(zhǔn)上市或附條件批準(zhǔn)上市時(shí)，關(guān)鍵/確證性臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃和終點(diǎn)指標(biāo)及隨訪時(shí)間的選擇可有不同的考慮。

（三）不同細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品溝通交流的特殊考慮

1. 人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品

人源性干細(xì)胞衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品指由人源性干細(xì)胞（包括人胚干細(xì)胞、成體干細(xì)胞和誘導(dǎo)形成的干細(xì)胞）誘導(dǎo)分化，或成熟體細(xì)胞轉(zhuǎn)分化獲得的細(xì)胞治療產(chǎn)品。人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品（以下簡(jiǎn)稱干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品）的細(xì)胞來(lái)源多樣，在臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前溝通交流時(shí)，申請(qǐng)人需詳細(xì)介紹細(xì)胞產(chǎn)品的來(lái)源、制備等信息，并分析產(chǎn)品的倫理風(fēng)險(xiǎn)，是否支持開展人體臨床試驗(yàn)。對(duì)于已按《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》要求開展了備案的干細(xì)胞臨床研究，并擬用于藥品注冊(cè)申報(bào)，需在臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前溝通交流時(shí)提交備案研究設(shè)計(jì)、方案和結(jié)果，并說(shuō)明備案研究對(duì)后續(xù)研發(fā)規(guī)劃和臨床試驗(yàn)方案等臨床試驗(yàn)關(guān)鍵要素制定的支持依據(jù)。

由于目前干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的治療機(jī)制可能依賴細(xì)胞分布、定植、增殖、分泌等功能，所針對(duì)的適應(yīng)癥大多數(shù)是非危及生命疾病，臨床上主要以緩解癥狀、延緩病情為為治療目的，因此在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需考慮并及時(shí)與藥審中心溝通臨床試驗(yàn)中的一些關(guān)鍵因素，例如：根據(jù)臨床定位選擇單藥或在現(xiàn)有治療的基礎(chǔ)上加載給藥（聯(lián)合給藥）；是否以及在哪個(gè)試驗(yàn)階段設(shè)置對(duì)照組；對(duì)照藥的選擇；不同試驗(yàn)階段臨床終點(diǎn)的選擇等。

干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品可能存在基因修飾。目前針對(duì)干細(xì)胞的基因修飾主要目的包括改善其擴(kuò)增及分化能力和降低免疫排斥反應(yīng)等；此外，也有利用基因編輯工具將外源目的基因整合到干細(xì)胞基因組，治療基因功能缺失的遺傳?。ㄈ缦忍煨悦庖呷毕荩┖脱杭膊〉?。此類經(jīng)基因編輯改造后的干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品可能會(huì)提高治療效果并擴(kuò)展干細(xì)胞治療疾病的范圍。例如：目前在研產(chǎn)品，有的是修復(fù) IL2RG 基因的 HSC，以期治療 X 型 X 連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷??；有的為了增強(qiáng)患者對(duì) HIV 病毒的抵抗能力，研究者敲除 HSC 的 CCR5 基因；有的敲除 HSC 的 BCL11A 基因激活γ珠蛋白表達(dá)，擬用于治療鐮狀細(xì)胞貧血和β地中海貧血。針對(duì)此類產(chǎn)品的臨床研發(fā)計(jì)劃、臨床試驗(yàn)方案提出溝通交流時(shí)，需額外考慮到基因修飾可能會(huì)增加致瘤性、擴(kuò)增或外源基因表達(dá)不可控等安全性風(fēng)險(xiǎn)。

2. 免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品

免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品是指利用患者自身或供者來(lái)源的免疫細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)擴(kuò)增、活化或基因修飾、基因編輯等操作，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，通過(guò)激發(fā)或增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，從而達(dá)到控制疾病的細(xì)胞治療產(chǎn)品。目前免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品涉及的細(xì)胞類型主要包括：T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells，NK）、樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）等。

免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的來(lái)源是成體免疫細(xì)胞，其在體外制備時(shí)所接受的操作復(fù)雜性以及其在體內(nèi)的存活和作用機(jī)制可能增加臨床應(yīng)用的安全性風(fēng)險(xiǎn)。而不同類型免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品在臨床應(yīng)用中的安全性風(fēng)險(xiǎn)也存在顯著區(qū)別。由于免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，因此，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品選擇的研究人群/適應(yīng)癥人群一般是可接受較高治療風(fēng)險(xiǎn)的人群。但由于對(duì)起始細(xì)胞質(zhì)量（例如：自體來(lái)源的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，病情過(guò)于嚴(yán)重的受試者可能存在無(wú)法采集到合格的制備原材料、無(wú)法制備出符合標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞產(chǎn)品）、制備時(shí)間等待、以及對(duì)合并用藥等操作的要求，病情進(jìn)展迅速和病情嚴(yán)重的受試者可能不是最佳的受試人群，需在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)充分考慮產(chǎn)品對(duì)研究人群的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，建議在臨床試驗(yàn)溝通交流時(shí)進(jìn)行充分說(shuō)明。

目前，接受基因修飾的免疫細(xì)胞產(chǎn)品主要包括嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）、嵌合抗原受體 NK 細(xì)胞（chimeric antigen receptor modified NK cells，CAR-NK）、工程化 T 細(xì)胞受體修飾的 T 細(xì)胞（T-cell receptor-engineered T cells，TCR-T）、靶向腫瘤新生抗原T 細(xì)胞等，此類產(chǎn)品最常用的基因修飾主要是增加 T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞特異性抗原的識(shí)別以增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷作用。此外，此類產(chǎn)品還可能在免疫細(xì)胞中引入表達(dá)其他一些小分子物質(zhì)的基因片段。

這些產(chǎn)品的基因編輯過(guò)程相對(duì)復(fù)雜、基因改造后的目的多樣，可能帶來(lái)致瘤性、外源基因表達(dá)不可控等安全性風(fēng)險(xiǎn)。在提出溝通交流時(shí)，不僅需闡述在臨床試驗(yàn)開展前對(duì)產(chǎn)品安全性進(jìn)行的充分評(píng)估，還需討論臨床試驗(yàn)中安全性和有效性評(píng)估指標(biāo)及其隨訪時(shí)間設(shè)置的科學(xué)性、合理性。例如：在劑量探索試驗(yàn) DLT 定義中是否納入對(duì)外源基因過(guò)表達(dá)相關(guān)毒性的監(jiān)測(cè)；在臨床試驗(yàn)方案和風(fēng)險(xiǎn)控制措施中針對(duì)細(xì)胞過(guò)度增殖和外源基因過(guò)表達(dá)設(shè)置怎樣的監(jiān)測(cè)時(shí)間和指標(biāo)、停止規(guī)則和控制措施等；設(shè)置與基因改造目的和優(yōu)勢(shì)相關(guān)的哪些有效性評(píng)估指標(biāo)等。

對(duì)于腫瘤新生抗原 T 細(xì)胞以及其他通過(guò)大數(shù)據(jù)篩查選擇插入細(xì)胞的外源基因的基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品，需關(guān)注在臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前溝通交流時(shí)充分介紹數(shù)據(jù)篩選的方法學(xué)及其依據(jù)，保證該方法的科學(xué)性和穩(wěn)健程度。

隨著 CAR-T 產(chǎn)品研究的發(fā)展，已有異體 CAR-T 產(chǎn)品或體內(nèi)編輯的 CAR-T 產(chǎn)品進(jìn)入或申請(qǐng)臨床試驗(yàn)，此類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)溝通交流，除關(guān)注以上問(wèn)題外，還需關(guān)注合并用藥（聯(lián)合給藥），例如：抗 CD52 單克隆抗體的來(lái)源和使用劑量；基因編輯技術(shù)（例如 CRISPR/Cas9）在體內(nèi)編輯的安全性和效率問(wèn)題等。

免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品可能涉及較多的個(gè)體化制備環(huán)節(jié)，在溝通此類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，還需特別關(guān)注對(duì)研究人群篩選、合并用藥、橋接治療、制備失敗補(bǔ)救方案（含其他補(bǔ)救治療、再次制備、受試者替換原則等）、制備及使用過(guò)程的一致性等問(wèn)題。

 3. 基因治療產(chǎn)品

基因治療產(chǎn)品主要包括核酸（例如：質(zhì)粒、RNA）、表達(dá)特定基因的基因修飾微生物（例如：病毒、細(xì)菌）、體內(nèi)編輯宿主基因組（通過(guò)或未通過(guò)特定的轉(zhuǎn)錄/翻譯）的產(chǎn)品和未通過(guò)基因修飾表達(dá)特定基因的微生物（例如溶瘤病毒產(chǎn)品）。

此類產(chǎn)品可通過(guò)載體將外源基因?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或改善致病基因所產(chǎn)生的缺陷，達(dá)到治療疾病的目的。例如：采用合適的載體（如腺相關(guān)病毒）攜帶凝血因子基因（或片段），在血友病患者體內(nèi)進(jìn)行表達(dá)，從而提升患者凝血因子水平。

基因治療產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)主要源自基因載體及其承載的基因，申請(qǐng)人在提出溝通交流時(shí)，需在對(duì)產(chǎn)品所選擇載體的合理性和安全性進(jìn)行充分研究和探索的基礎(chǔ)上，并對(duì)產(chǎn)品基因修飾機(jī)制、導(dǎo)入的基因做出充分闡述，以評(píng)估產(chǎn)品的總體安全性風(fēng)險(xiǎn)。

基因治療產(chǎn)品種類多樣、不同修飾機(jī)制的基因治療產(chǎn)品的預(yù)期治療效果不同，針對(duì)的適應(yīng)癥/目標(biāo)患者群體、產(chǎn)品的給藥途徑等都存在差異。例如：基因治療血友病時(shí)采用靜脈輸注給藥；基因治療黃斑變性疾病時(shí)采用的視網(wǎng)膜下腔/玻璃體腔/脈絡(luò)膜上腔給藥；裸質(zhì)粒 DNA 的基因治療下肢缺血性疾病時(shí)采用局部多點(diǎn)注射給藥并可能需要電轉(zhuǎn)染系統(tǒng)/器械。溝通交流時(shí)，申請(qǐng)人需將產(chǎn)品適應(yīng)癥人群的臨床需求和基因治療的預(yù)期優(yōu)勢(shì)有機(jī)結(jié)合，提出合適的安全性和有效性評(píng)估指標(biāo)和隨訪計(jì)劃；對(duì)于需要器械輔助給藥的，需說(shuō)明器械作用原理和具體使用方法；對(duì)于需外科手術(shù)給藥的，需闡明給藥方式的合理性并提供具體操作步驟。

基因治療產(chǎn)品通常被期望可達(dá)到長(zhǎng)期療效的目的，但同時(shí)可能增加了不可預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)如遲發(fā)性不良反應(yīng)等。因此，申請(qǐng)人在開展基因治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)時(shí)，需關(guān)注對(duì)遲發(fā)性不良反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)最小化措施。建議在臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前溝通交流時(shí)，考慮引起遲發(fā)性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素，根據(jù)總結(jié)的風(fēng)險(xiǎn)因素合理制定長(zhǎng)期隨訪計(jì)劃，細(xì)化其中的隨訪時(shí)點(diǎn)、隨訪持續(xù)時(shí)間、隨訪指標(biāo)等內(nèi)容。在對(duì)產(chǎn)品開展臨床試驗(yàn)的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估環(huán)節(jié)，闡述長(zhǎng)期隨訪方案、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃以及知情同意書樣稿等文件對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)的考量和控制。隨著臨床試驗(yàn)期間或上市后獲得更多關(guān)于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的重要信息，應(yīng)及時(shí)更新相關(guān)文件，并可針對(duì)相關(guān)問(wèn)題提出申請(qǐng)溝通交流。

細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品種類多樣、機(jī)制復(fù)雜、給藥方案和適應(yīng)癥人群差別較大，在申請(qǐng)溝通交流時(shí)，建議申請(qǐng)人基于產(chǎn)品特征，結(jié)合各階段臨床試驗(yàn)的目的，開展以關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題為導(dǎo)向的溝通交流。

三、注意事項(xiàng)

本部分內(nèi)容主要基于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品臨床專業(yè)既往溝通交流的經(jīng)驗(yàn)。

（一）溝通交流的時(shí)機(jī)

依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法（試行）》及修訂說(shuō)明，對(duì)于申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)和/或適用優(yōu)先審評(píng)審批程序的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按要求提出溝通交流申請(qǐng)。

在《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書》中，如果包含“在臨床試驗(yàn)開展前，就臨床試驗(yàn)方案與藥審中心進(jìn)行溝通交流”、“在完成探索性臨床試驗(yàn)，開展確證性（或關(guān)鍵性）臨床試驗(yàn)前，向藥審中心提出溝通交流申請(qǐng)，對(duì)后續(xù)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)估”等內(nèi)容，申請(qǐng)人應(yīng)特別關(guān)注。

臨床試驗(yàn)過(guò)程中其他研發(fā)階段，如有溝通交流的需求，可依據(jù)《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法（試行）》提出溝通交流。

兒童用藥的溝通交流可參照《兒童用藥溝通交流中Ⅰ類會(huì)議申請(qǐng)及管理工作細(xì)則（試行）》。

（二）溝通交流的資料準(zhǔn)備

應(yīng)根據(jù)《藥物研發(fā)及技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》的相關(guān)要求，在溝通交流申請(qǐng)表中填寫藥品基本信息以及研發(fā)情況。涉及臨床試驗(yàn)方案的，應(yīng)根據(jù)溝通交流會(huì)議資料以及臨床試驗(yàn)方案提交與審評(píng)相關(guān)工作規(guī)范要求，基于適應(yīng)癥定位，提供詳細(xì)、可操作的完整臨床試驗(yàn)方案。

由于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品創(chuàng)新性強(qiáng)，研發(fā)進(jìn)展快，如有其他相關(guān)資料，例如：本品既往溝通交流情況、本品其他適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)進(jìn)展（或總結(jié)報(bào)告）、同適應(yīng)癥研究者發(fā)起臨床研究進(jìn)展（或總結(jié)報(bào)告）、同類產(chǎn)品研發(fā)情況、同類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的進(jìn)展或大會(huì)報(bào)道、文獻(xiàn)等，也可一并提供，供溝通交流中參考。

細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品可能向多國(guó)（地區(qū)）監(jiān)管機(jī)構(gòu)同時(shí)申報(bào)注冊(cè)，考慮到國(guó)內(nèi)外受試者種族因素、國(guó)內(nèi)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)監(jiān)管政策的差異、以及產(chǎn)品生產(chǎn)和供應(yīng)等因素，與其他國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交流的會(huì)議紀(jì)要或記錄也是與藥審中心溝通交流的重要材料，建議一并提供。

（三）溝通交流的問(wèn)題

溝通交流問(wèn)題應(yīng)明確、具體、有針對(duì)性，并簡(jiǎn)短地介紹問(wèn)題背景、提供問(wèn)題提出的目的、申請(qǐng)人觀點(diǎn)及依據(jù)等。避免提出籠統(tǒng)的問(wèn)題，例如：臨床試驗(yàn)方案是否可行。

針對(duì)臨床試驗(yàn)方案主要設(shè)計(jì)要素的問(wèn)題應(yīng)提供相應(yīng)的依據(jù)，例如：對(duì)于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品 I 期臨床試驗(yàn)的劑量選擇是否合理的問(wèn)題，除提供臨床前研究相關(guān)數(shù)據(jù)外，同類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中劑量也是重要參考依據(jù)。對(duì)于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品多次給藥的合理性，應(yīng)考慮免疫原性、藥代動(dòng)力學(xué)研究，提供給藥次數(shù)和間隔的依據(jù)。

（四）溝通交流的學(xué)科

如申請(qǐng)針對(duì)確證性臨床試驗(yàn)方案的溝通交流，建議同時(shí)與臨床專業(yè)和統(tǒng)計(jì)專業(yè)就臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)等內(nèi)容進(jìn)行溝通。申請(qǐng)資料中，應(yīng)對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)假設(shè)提供詳細(xì)、充分的依據(jù)。尤其是細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品治療末線腫瘤或罕見病等適應(yīng)癥，可能采用外部對(duì)照的單臂臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，此時(shí)應(yīng)提供歷史治療的高質(zhì)量研究文獻(xiàn)或流行病學(xué)調(diào)查等數(shù)據(jù)作為統(tǒng)計(jì)假設(shè)參數(shù)設(shè)置的依據(jù)。

由于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品生產(chǎn)工藝復(fù)雜，在臨床試驗(yàn)過(guò)程中可能發(fā)生藥學(xué)工藝的優(yōu)化和變更。如果在確證性臨床試驗(yàn)中發(fā)生重大藥學(xué)變更，建議同時(shí)與藥學(xué)專業(yè)、藥理毒理學(xué)專業(yè)、臨床專業(yè)、統(tǒng)計(jì)專業(yè)就藥學(xué)變更可比性是否需要臨床試驗(yàn)驗(yàn)證進(jìn)行溝通交流。

（五）多個(gè)適應(yīng)癥的溝通交流申請(qǐng)

某些類型的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品作用機(jī)制復(fù)雜，對(duì)同一靶點(diǎn)或發(fā)病機(jī)制類似的多種適應(yīng)癥均有潛在的獲益。如果同一產(chǎn)品擬申請(qǐng)針對(duì)多個(gè)適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)的溝通交流，建議不同適應(yīng)癥分別提出溝通交流申請(qǐng)。

（六）溝通交流的形式

溝通交流形式的確定取決于如何更好地解決擬溝通交流問(wèn)題，如果申請(qǐng)人的問(wèn)題可以通過(guò)書面反饋意見的形式解決，則不再召開面對(duì)面/視頻/電話等形式的溝通交流會(huì)議。

四、示例

通過(guò)示例，旨在梳理如何基于問(wèn)題發(fā)起溝通交流。

品種基本情況：某溶瘤病毒，是以血清型 X 型腺病毒骨架為基礎(chǔ)進(jìn)行改造的條件復(fù)制型重組溶瘤腺病毒。

藥學(xué)背景資料：用腫瘤特異性表達(dá)基因啟動(dòng)子取代了原腺病毒啟動(dòng)子使其在腫瘤細(xì)胞中選擇性復(fù)制；改造原腺病毒骨架蛋白，構(gòu)建以 X 型血清型腺病毒為主的嵌合載體，以降低免疫原性、提高腺病毒對(duì)腫瘤細(xì)胞感染效力、促進(jìn)在正常細(xì)胞中的清除、減少肝毒性等；增加細(xì)胞因子等基因表達(dá)框，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效能。

非臨床背景資料：體內(nèi)、外藥效學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、毒理學(xué)研究等。

溝通交流申請(qǐng)階段：申請(qǐng)臨床試驗(yàn)前

擬溝通交流的學(xué)科：臨床專業(yè)

申請(qǐng)人提交資料：溝通交流會(huì)議申請(qǐng)表、溝通交流會(huì)議資料、溝通交流會(huì)議 PPT、臨床研發(fā)計(jì)劃和早期探索性臨床試驗(yàn)方案、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃、臨床綜述、藥學(xué)綜述、非臨床綜述等資料。

擬溝通交流問(wèn)題之一：DLT 定義是否合理？

申請(qǐng)人觀點(diǎn)：

申請(qǐng)人參照同類產(chǎn)品的 DLT 定義，為本品制定了相同的DLT 定義。

CDE 觀點(diǎn)：雖然同類產(chǎn)品的 DLT 定義可作為擬開展臨床研究的參考之一，但是，DLT 定義建議從產(chǎn)品自身設(shè)計(jì)出發(fā)，綜合考慮產(chǎn)品特點(diǎn)，科學(xué)制定。

建議關(guān)注：

（1）產(chǎn)品自身特點(diǎn)。①與同類產(chǎn)品相比，病毒載體存在差異。參考的同類產(chǎn)品采用了血清型 Y 型腺病毒載體，而本品則采用了基因改造-嵌合載體型腺病毒載體。由于嵌合的其他血清型載體的研究應(yīng)用較少，可能需針對(duì)該改構(gòu)做盡可能全面的調(diào)研，考慮不同的病毒載體可能存在的安全性風(fēng)險(xiǎn)的差異，在 DLT 定義中納入載體相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的安全性觀察指標(biāo)。②本品在溶瘤病毒載體上插入某細(xì)胞因子等基因，細(xì)胞被感染后將表達(dá)分泌該細(xì)胞因子，還需關(guān)注相關(guān)不良反應(yīng)。

（2）非臨床研究動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，研究動(dòng)物出現(xiàn)了供試品相關(guān)的急性肝、腎功能受損并導(dǎo)致動(dòng)物死亡，原DLT 定義中未見針對(duì)腎毒性的內(nèi)容，建議完善。

（3）DLT 觀察期。參考同類產(chǎn)品觀察期，設(shè)置了本品DLT 觀察期為 28 天，但是非臨床研究結(jié)果顯示，不良反應(yīng)可持續(xù)到 41 天，則需結(jié)合非臨床研究中相關(guān)毒性反應(yīng)的發(fā)生、持續(xù)、緩解時(shí)間，合理設(shè)置 DLT 觀察期。

從本示例可見，申請(qǐng)人提交的資料比較全面，但是未能基于自身品種特點(diǎn)、前期研究數(shù)據(jù)等明確臨床試驗(yàn)關(guān)鍵因素，需要特別關(guān)注。